编者按
干细胞治疗的出现促进了多种与炎症、组织损伤及再生修复相关疾病的治疗手段和策略的革新。近年来,随着对间充质干细胞(mesenchymalstemcell,MSC)表面标志及其生物学特性研究的深入,表明其可能成为组织损伤修复中最有应用潜力的细胞;基础及临床研究也证实了MSC可以有效促进皮肤创伤的愈合。虽然如此,要将这一新的治疗手段很好地应用于临床,还有很长的一段路要走。因此,对现有的研究报道加以综述分析,为进一步的研究提供依据,显得尤为必要。
间充质干细胞MSC由Friedenstein于年首次从骨髓中发现并报道[1],因具有自我更新和多向分化潜能而被称为干细胞;此后的研究者们逐渐从机体其他多种组织器官中分离培养获得该细胞类型。现有研究证实,MSC在不同的诱导条件下不仅能够分化形成骨、软骨、脂肪、肌肉、肌腱等中胚层的细胞,还能跨胚层分化形成外胚层的神经元、神经胶质细胞、皮肤细胞以及内胚层的血管内皮细胞、肝脏、肾脏等多种组织细胞,在组织工程领域的应用前景十分广阔[2-3]。除具有多向分化潜能外,MSC还可分泌多种细胞因子等产物,在再生修复、炎性调控、免疫调节等多个方面发挥强大的功能。MSC的免疫原性较低,异体移植后不会引发宿主免疫反应而更加安全有效[4]。此外,外源目的基因较易转染入MSC内并稳定表达,加上其低免疫原性的特征,使得MSC成为较为理想的基因治疗载体[5]。
MSC在皮肤创伤修复与愈合过程中的意义
皮肤创面愈合的本质是修复皮肤缺损,完全或部分恢复皮肤的完整性、抗拉伸强度及屏障功能[7]。创面愈合是一个复杂而有序的生物学过程,涉及细胞的运动、黏附、通讯、增殖、迁移和分化等细胞学行为,同时也包含细胞内外物质的代谢、基因的启动和调控等一系列生物化学和分子生物学反应;概括起来可分为止血、炎症反应、肉芽组织增生、创面再上皮化、瘢痕形成及创面愈合后的改建等过程[8];这些过程呈现高度的有序性、整体性和网络性,任何一个环节的协调不良或者功能障碍均可导致创面愈合不良。
创面愈合过程中,若持续存在某些病理因素,如过度炎症反应、感染、*性物质、营养不良、应激等,常引起细胞外基质的改变、修复细胞活力低下且过度凋亡、生长因子与靶细胞受体间信号转导“失偶联”以及多种细胞因子间网络调节“失控”等,导致创面修复障碍而愈合不良。目前,促进创面愈合的手段主要集中于改善局部血氧供应、调节内源性生长因子的表达、应用外源性生长因子、促进创周细胞增殖及胶原形成等。然而,创面愈合过程具有整体性和网络性,这些手段只能部分纠正调控网络的紊乱,对创面局部微环境稳态的改善是有限的。MSC作为一种具有强大旁分泌效应的多潜能细胞,不仅可以为创伤局部提供修复细胞,还能改善细胞因子间网络失衡,促进修复细胞增殖并抑制其凋亡,参与了创伤局部的炎症调节、血管新生、组织修复、结构重塑等多个过程(图1),从整体水平上实现调控效应,促进创面愈合,具有无可比拟的优势。
MSC在皮肤创伤治疗中的应用
将MSC应用于皮肤创伤治疗的尝试始于本世纪初。Krause等[18]首次将雄性小鼠MSC注射入免疫缺陷的雌性小鼠体内,5~12个月后,在受体的皮肤中找到了含Y染色体的细胞,提示MSC参与了皮肤的形成及稳态维持。Shumakov等[19]将间充质干细胞移植应用于成体大鼠皮肤创伤的治疗,他们发现,自体移植和异体移植都减少了创伤部位炎性细胞的浸润,促进了新生血管及肉芽组织形成,尤其在自体移植间充质干细胞组更为显著。此后多项研究证实,MSC可以分化形成皮肤组织,全身或创面局部应用MSC治疗均可促进损伤皮肤的修复并提高愈合质量[20-21]。
Rasulov等[22]首先将这一治疗策略应用于临床,他们对1例大面积皮肤热灼伤(致伤面积达40%)的女性患者行异体骨髓MSC移植治疗,并于细胞移植后第4d实施自体皮肤移植术,结果发现,MSC治疗可以起到很好的辅助治疗效果,促进创面愈合过程中血管的生成,缩短患者的康复时间。
应用成纤维细胞样间充质干细胞（FMSC）3天后，敷料期间新毛细血管大量出血，至应用FMSC和ADP后第32天烧伤面恢复状况。
不仅如此,MSC对慢性难愈性伤口或迁延不愈的伤口也有很好的疗效[23-24]。除了直接将MSC以不同途径输注进行治疗外,将MSC培养于一些支架材料上后移植到创伤部位,也具有较好的疗效。Nakagawa等[25]对裸鼠造成1.5cm×1.5cm的全层皮肤及软组织缺损后,用MSC和碱性成纤维细胞生长因子(basicfibroblastgrowthfactor,bFGF)浸湿的猪皮替代物覆盖创面进行治疗。结果发现,与对照组相比,创面面积显著减小、伤口挛缩面小、创面上有更多上皮形成,表明MSC移植可以明显加速缺损伤口的愈合。此外,根据现有研究报道,不仅骨髓来源的MSC具有促进皮肤创伤愈合的作用[26],其他来源的MSC,如脐间充质干细胞[27]、脐带血间充质干细胞[28]、脂肪间充质干细胞[29]、真皮干细胞[30]、胎盘间充质干细胞[31]、羊水间充质干细胞[32]等也具有较好的治疗作用,且在不同个体甚至不同物种间移植时没有明显的限制。至于何种来源的MSC对皮肤创伤的疗效最佳,尚未见研究报道。
展望
有研究表明,年龄和性别一致的不同供体来源的MSC,其分泌的有效生物活性分子相差10倍以上;不同物种甚至不同实验室来源的MSC,其特性及细胞生物学功能都不尽相同[60]。
因此,从这一点看来,MSC差异性较大的具体机制是什么？如何对临床应用型MSC进行标准化,从而分离及培养扩增出纯度高、稳定性好、效能强的MSC？尽管MSC具有强大的再生修复功能,目前用MSC治疗皮肤创伤也取得了不错的疗效,但远不能达到受损组织结构和功能的完全恢复,其制约因素又是什么？此外,MSC移植治疗皮肤创伤的治疗时机、移植细胞量(数量、次数)、移植方式、疗效评价指标、等问题也需要进一步研究探讨。
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