肩袖损伤是导致上肢肩部疼痛及功能障碍最常见的原因之一，其发病率为5%～39%。随着MRI、肌骨超声以及关节镜等技术的发展和普及，肩袖损伤被误诊的概率越来越小，但是其发病机制至今尚未明确。
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肩袖的解剖特点肩袖由冈上肌、冈下肌、肩胛下肌和小圆肌4块肌肉组成。这些肌肉均起于肩胛骨、插入肱骨结节，除了能协助完成肩关节的旋内、旋外和外展功能外，还能牢固地将肱骨头固定于关节盂处，维持肩关节的稳定。在这4块肌肉中，冈上肌由于其特殊的位置及生理结构特点，最易发生损伤。冈上肌起自冈上窝，在喙肩弓下穿行，止于肱骨大结节的上部，且在距离冈上肌止点1cm左右处存在一块区域，此区域明显缺少血管的供应，被称为“criticalzone”（危险区）。此区域是由肩胛上、下动脉所供应的近端肌腹区和旋前肱动脉分支所供应的远端区域在此分界而产生，随着年龄的增长和肩袖的退变，此处会出现明显的缺血。因为冈上肌特殊的走行位置和“criticalzone”的存在，使其成为肩袖肌群中最易发生损伤的肌肉。图片源自网络肩袖损伤的发病机制
1、解剖与生物力学异常冈上肌由于其位置特殊，经常会受到肩峰和喙肩韧带的挤压和磨损，进而出现充血、水肿、变性、断裂等一系列的病理变化，Neer将因此产生的一系列临床表现命名为“肩峰撞击综合征”。此过程一般分为3期：一期为充血水肿期，二期为肌腱炎及纤维变性期，三期则会出现肌腱断裂。肩峰的形态与冈上肌的磨损程度有极大的关系。肩峰通常分为3种形态，分别为水平状肩峰、弧形肩峰和钩状肩峰，其中钩状肩峰对冈上肌腱的磨损率最高，这为肩峰成形术治疗撞击性病变提供了基础。根据肩峰形态的差异性与肩袖损伤发病的关系，Nyffeler等提出了肩峰指数（acromionindex，AI）的概念，AI为肩胛盂到肩峰外侧缘的距离与肩胛盂边缘到肱骨头外侧的距离之比，AI值越高，肩峰的外侧延伸越大，肩袖损伤的发病率也越大。肩袖撕裂的发生与前外侧肩峰未覆盖肱骨头的面积有关；随着未覆盖面积的增加，前外侧肩峰可将力集中于冈上肌腱，加速冈上肌腱的退变。
肩袖各肌肉之间存在着紧密的力学关系与相互作用，当一块肌肉出现问题，整个肌群均会受到影响。Andarawis-Puri等通过测量在冈上肌腱不同的撕裂大小和负荷条件下冈下肌腱的应变量，来评估冈上肌腱与冈下肌腱之间的机械作用关系，其结果显示冈下肌腱的应变量与冈上肌腱撕裂的大小和冈上肌腱的负荷量相关。
肩峰撞击综合征是公认的肩袖损伤的病因之一，但也有学者认为喙肱间距（coracohumeralinterval，CI）的变化与肩袖损伤有关。当肩关节内收、内旋和前屈时，CI会缩短，此时可能会增加运动障碍和肌腱过度负荷的风险。Aktas等对例肩关节的CI进行测量，发现有肩袖撕裂者CI值为（8.36±.38）mm，而无肩袖撕裂者CI值为（9.±.50）mm，两者的差异有统计学意义（P=0.）。
临界肩角（criticalshoulderangle，CSA）是由Moor提出，用来评估肩峰向外侧延伸程度和肩胛盂倾斜度与肩袖损伤的关系。CSA是在肩关节前后双斜位X线片上，平行于肩胛盂的线与穿过肩胛盂下外侧边缘和肩峰下外侧边缘的线组成的夹角，CSA＞35°提示肩袖损伤。Cherchi等测量了8例接受关节镜手术的肩袖撕裂患者的CSA（36.4°±4.4°），并与8例无肩袖损伤者的CSA（33.3°±3.8°）做比较，结果显示肩袖损伤组的CSA高于无肩袖损伤组（P=0.0）。但是，Maalouly等对中东人的肩峰形态参数和肩袖撕裂的关系进行了研究，发现肩袖损伤者和未发生肩袖损伤者的AI和CSA的差异均无统计学意义。这说明对于解剖形态与肩袖损伤关系的研究，应考虑到地域与种族的差异性。
、炎症反应在退变性关节疾病中，慢性炎症在关节疼痛和功能障碍上扮演着非常重要的角色。炎症能使肌腱的结构发生改变，使原本肌纤维的排列方式变得杂乱，并会出现钙化。越来越多的科学家从炎症切入，寻找炎症与肩袖损伤发病机制的关系。Abrams等发现，在肩袖损伤者的滑膜中，CD31、CD45和CD68的染色明显增加，血管周围可见CD45+/68细胞，同时CD45+/68+细胞向滑膜关节内膜边缘移动，MMP-3、IL-6水平显著升高。
3、细胞外基质紊乱MMPs在肩袖损伤的病理过程中十分活跃。MMPs是一类锌依赖的酶，除了能降解细胞外基质，还可以裂解多种非基质蛋白。内源性MMPs的活性受内源性组织抑制剂（tissueinhibitorofmatrixmetalloproteinases，TIMPs）的抑制，而MMPs与TIMPs之间的相对平衡在肌腱重塑中起着至关重要的作用。因此，MMPs合成的增加以及由此导致的肌腱细胞外基质的改变与肩袖损伤的发病机制有关。Castagna等对13位肩袖撕裂患者的冈上肌肌腱活检标本进行分析，发现冈上肌肌腱断裂区组织在分子水平上发生了明显的重排，并且MMP-1、MMP-、MMP-3的水平在所有标本中均显著升高，这说明MMPs在撕裂的冈上肌肌腱的病理过程中起关键作用。但Archambault等从冈上肌过度使用的大鼠模型的冈上肌组织中并未观察到MMPs的显著变化，其原因可能是此模型所评估的是冈上肌腱过度使用的早期阶段，MMPs尚未在肌腱中发生作用。除了MMPs的升高，高迁移率族蛋白B-1的升高也是肩袖损伤持续炎症和细胞外基质紊乱的原因之一。4、肌腱软骨化肌腱主要是由Ⅰ型胶原蛋白组成的纤维，并与双链蛋白聚糖和装饰蛋白聚糖一起构成张力承重结构。其中，装饰蛋白聚糖是一种富含蛋白聚糖的硫酸皮肤素，与胶原纤维相结合，调节胶原纤维的直径和纵向排列。胶原纤维镶嵌在胶质细胞外基质中，含有丰富的肌腱液，这些液体与蛋白聚糖的含硫糖胺聚糖（glycosaminoglycans，GAGs）结合。肌腱细胞被多功能蛋白聚糖包裹，这种蛋白聚糖可以缓冲来自胶原基质的负载。由过度负荷引起的慢性退行性肌腱病的特点是结构改变和生化改变，包括胶原纤维紊乱、分离，纤维软骨细胞化生，GAGs积累以及蛋白聚糖的改变。Attia等对过度使用冈上肌大鼠模型的GAGs组成和细胞表型之间的关系进行了研究，发现在造模4周时，GAGs增加（其中以硫酸皮肤素为主，硫酸软骨素也有升高），并持续升高至造模16周；在造模周时，转录因子Sox9的mRNA升高；肝素结合生长相关分子／多效肽是一种已知的调节软骨细胞形成的细胞因子，其蛋白水平在造模4周时得到增强，这些改变均是向软骨细胞表型转变的特征。5、基因表达改变肩袖损伤还具有遗传易感性。肩袖细胞的化生是由基因表达改变引起的，因此基因表达的改变可能在肩袖损伤的发病机制中扮演着重要角色。Roos等对肩袖损伤患者进行了全基因组关联筛查，发现携带一个风险等位基因rs（A/T）的个体较没有风险等位基因rs（T/T）的个体受伤的概率增加了9%。但这一研究仅证明了肩袖损伤的遗传易感性，因为此基因并不影响蛋白质编码区域。MMPs对肩袖损伤的修复至关重要，因为它们可以调节胶原和细胞外基质重塑。冈上肌肌腱的病变会导致MMP-3的mRNA表达降低以及MMP-基因表达升高。Assun??o等利用PCR-限制性片段长度多态性测定技术测定了64例全层肩袖撕裂患者和64例无肩袖撕裂者的MMP-1和MMP-3基因型，结果表明MMP-1和MMP-3基因多态性与肩袖撕裂相关，且在研究人群中，G/5A单倍型的个体更容易发生肩袖撕裂。另一种与维持细胞结构相关的基因Krt18，被证明在肩袖撕裂1周后其表达增加了17.7倍。冈上肌腱本身存在“乏血管区”，会增加肩袖撕裂的风险。而且缺氧诱导因子1α和血管内皮生长因子在撕裂的肌腱中也会明显减少。缺氧可能是肩袖撕裂的一种致病因素，也可能是一种对损伤的适应。肩袖撕裂处显示出DNA修复酶Apr/Ref-1水平的增加，这被认为是试图修复缺氧诱导的DNA或线粒体损伤。在撕裂的冈上肌腱中，cola1、aggrecan、sox9等软骨基因的表达明显增加，通过表达更多的软骨基因，肌腱在逐渐向纤维软骨表型转化，这一转变可能是导致肌腱抗张承载能力下降的原因。Goodier等提出转变生长因子β（transforminggrowthfactorbeta，TGF-β）的表达调控与肩袖损伤的发生有关。大鼠冈上肌修复模型的TGF-β3表达不仅增加了细胞数量和血管的分布，还增加了Ⅰ型胶原的表达，使Ⅰ型与Ⅲ型胶原的比例更佳。这些因素有助于改善损伤组织的愈合，以及增强肌腱的性能，而同家族的TGF-β1基因的表达在肌腱损伤过程中也是活跃的，但其和损伤肌腱的萎缩、纤维化和脂肪浸润相关。6、其他相关因素除了上述较常见的因素外，还有学者从其他角度研究了肩袖损伤的发病机制。烟草的使用与肩袖损伤的发生也有关。尼古丁是一种强效的血管收缩剂，会减少组织氧气的供应；此外，一氧化碳还能降低细胞内氧气的紧张程度，阻碍细胞的代谢过程。Baumgarten等对例18岁或18岁以上的吸烟者（例有肩袖撕裂，11例无肩袖损伤）进行调查研究后，认为吸烟史、过去10年内吸烟史、平均吸烟时间、平均每天吸烟包数和平均吸烟包年数与肩袖撕裂风险增加相关。这提示吸烟可能是导致肩袖撕裂的一个重要因素。还有研究表明，血脂异常与肩袖损伤的发病有关。Lee等指出，肩袖损伤小鼠局部的缺氧状态会诱导脂肪酸结合蛋白4（fattyacidbindingprotein4，FABP4）的表达，导致损伤肌肉的脂肪浸润，且抑制FABP4可以阻断脂肪浸润过程。END
作者：刘爽上海中医医院
来源：刘爽,刘希斗,闫茹,等.肩袖损伤发病机制的研究进展[J].中医正骨,00,3(8):34-38.
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